Hemofilia e a Família Real Europeia

As Hemofilias A e B são as deficiências de fatores da coagulação mais comuns e definem-se pela ausência ou diminuição dos níveis de FVIII e FIX, respetivamente. Resultam de mutações nos genes que codificam os referidos fatores e caracterizam-se pela sua hereditariedade ligada ao sexo.

A terapêutica da hemofilia sofreu uma tremenda evolução nas últimas três décadas. Atualmente, dispõe-se de concentrados de fator derivados de plasma e recombinantes que, especialmente em países desenvolvidos, permitem a sua administração pelo doente ou família, na sua própria casa. Este progresso permitiu um considerável aumento na sobrevivência e uma marcada redução da incapacidade devidas aos danos articulares característicos da hemofilia. As recomendações terapêuticas assentam numa abordagem profilática contínua iniciada precocemente e mantida pelo menos até ao início da vida adulta.

A hemofilia tem sido reconhecida desde tempos muito antigos como uma entidade responsável pela ocorrência de hemorragias anormais em indivíduos do sexo masculino, afetando vários elementos de uma mesma família. Este facto despertou grande curiosidade na comunidade científica quando se manifestou na Família Real Europeia, mais concretamente nas gerações descendentes da Rainha Victória, acabando por afetar também as famílias reais da Alemanha, Rússia e Espanha no século XIX e XX.

Após ter sido identificada pela primeira vez como uma entidade clínica no ano de 1813, foi apelidada de “haemorraphilia” em 1828, termo que eventualmente evoluiu para o atual “Hemofilia”.

Powerpoint – A confirmação diagnóstica de hemofilia depende da realização de exames que confirmem a apresentação do seu fenótipo, ou seja, diminuição dos níveis de fator VIII ou IX, ou que mostrem a presença de alterações características no seu genótipo. O diagnóstico genético implica a análise do ADN que, atualmente, consegue identificar aproximadamente 98% das mutações responsáveis pela hemofilia A e B. Embora a hemofilia seja uma doença que afeta essencialmente indivíduos do sexo masculino e as mulheres sejam apenas portadoras.

De forma simplista, a hemostase consiste num processo complexo que visa impedir o extravasamento de sangue em situações de lesão vascular, mantendo um equilíbrio entre os processos fisiológicos que levam à formação do tampão hemostático em caso de lesão, e os que preservam o sangue no seu estado fluido em circunstâncias normais.

 Este processo está dependente da interação entre o endotélio vascular, plaquetas e fatores pró e anticoagulantes. De entre estes fatores, destacam-se o FvW e os fatores envolvidos na cascata da coagulação. Por fim, terá que ser ativado o sistema de fibrinólise para que se mantenha o equilíbrio.

Os distúrbios hemorrágicos poderão ser causados quer por alterações vasculares e/ou plaquetárias, quer por anomalias no processo de coagulação, associadas à deficiência de um dos seus fatores, podendo esta deficiência ser hereditária ou adquirida. Os fatores mais frequentemente envolvidos neste processo patológico são o FVIII, FIX e FvW, cuja deficiência dá origem, respetivamente, à Hemofilia A, Hemofilia B e DvW.

As Hemofilias A e B são deficiências hereditárias ligadas ao sexo, respetivamente do FVIII e FIX, que resultam de mutações nos genes que os codificam, que se localizam junto à extremidade do braço longo do cromossoma X. Apesar da hereditariedade desta condição, até 1/3 dos doentes não têm história familiar, estando presente uma mutação de novo.

Embora seja rara a existência de doença severa ou moderadamente severa em mulheres, esta poderá estar presente em situações como homozigotia ou heterozigotia composta de mutações em F8 e lionização – inativação aleatória de um cromossoma X.

O tratamento da hemofilia assenta em dois aspetos fundamentais: a prevenção e o tratamento de hemorragias. Para isso, dispomos atualmente de concentrados de fatores de coagulação, que nos permitem substituir o fator em falta, entre outros produtos adjuvantes.

A terapia génica constitui a única possibilidade de tratar a longo-prazo doenças congénitas. A hemofilia apresenta-se como uma das patologias com maior potencial neste campo devido ao facto de ser uma doença monogénica, na qual uma pequena elevação nos níveis do fator em falta (para 2 a 5%) é suficiente para controlar as suas mais graves complicações.

Para isso, é necessário que se consiga uma transferência do gene com sucesso, ou seja, que se consiga uma expressão persistente de níveis terapêutico de FVIII e FIX sem que o vetor cause toxicidade significativa e sem que exista resposta imunológica ao FVIII/FIX formado.

No que diz respeito à transferência génica, foram já tentadas transferências ex vivo em humanos.  contudo, tanto para o FVIII como para o FIX, os resultados não foram satisfatórios, já que, na maioria dos doentes, não houve um aumento significativo nos níveis de fator. Nos que conseguiram níveis superiores a 1%, estes mantiveram-se apenas durante umas semanas, até voltarem aos seus níveis basais. Mais recentemente, têm sido feitos estudos em ratos usando vectores retrovirais para transferir o transgene para as suas células estaminais hematopoiéticas, cujos resultados parecem promissores, estando ainda a decorrer testes em modelos animais de maior tamanho.

Fonte consultada:

National Hemophilia Foundation. History of Bleeding Disorders [cited 2014 23/11/2014]. Available from: https://www.hemophilia.org/Bleeding-Disorders/Historyof-Bleeding-Disorders.

 

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